藥品符合質(zhì)量要求是指藥品可實(shí)現(xiàn)其預(yù)期用途，沒(méi)有不合理缺陷，療效可滿足或超出消費(fèi)者期望。經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥品一般被認(rèn)為是安全且有效的。在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，質(zhì)量控制(quality control，QC)和質(zhì)量保證(quality assurance，QA)部門主要負(fù)責(zé)確保生產(chǎn)出的藥品符合質(zhì)量要求。本文將重點(diǎn)介紹QC和QA的主要職責(zé)，各職責(zé)間的聯(lián)系與區(qū)別，以及如何建立健全的質(zhì)量管理體系(quality management system，QMS)。
FDA對(duì)QC和QA的預(yù)期要求
FDA要求藥品生產(chǎn)商必須遵守其制定的藥品基本質(zhì)量要求。
QC的主要職責(zé)包括：
1.評(píng)估輔料、原料、包裝容器、密封、標(biāo)簽、中間體以及成品制劑是否適當(dāng)；
2.監(jiān)控和評(píng)價(jià)產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境，檢查并評(píng)估生產(chǎn)工藝；
3.決定產(chǎn)品放行。
QA的主要職責(zé)包括：
1.審核和批準(zhǔn)藥品生產(chǎn)的操作程序、維護(hù)和校準(zhǔn)程序、清潔程序、生產(chǎn)工藝過(guò)程以及檢驗(yàn)程序；
2.審核批生產(chǎn)記錄、驗(yàn)證方案和批檢驗(yàn)記錄；
3.審核生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室和檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室的合規(guī)性。
QC和QA作為質(zhì)量管理部門，兩者共同合作以確保藥品生產(chǎn)過(guò)程符合GMP。即，從藥品原料、藥品成分(components)的接收到最終產(chǎn)品放行的整個(gè)過(guò)程中，質(zhì)量部門均應(yīng)制定并實(shí)施適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)操作程序(SOPs)和生產(chǎn)工藝。
根據(jù)FDA法規(guī)，質(zhì)量部門負(fù)責(zé)決定產(chǎn)品放行與否，但FDA并未明確承擔(dān)產(chǎn)品質(zhì)量責(zé)任的具體生產(chǎn)人員。因此，企業(yè)必須通過(guò)適當(dāng)培訓(xùn)以及相關(guān)事件和工藝操作記錄，使生產(chǎn)人員能夠承擔(dān)起保證產(chǎn)品質(zhì)量的責(zé)任。FDA認(rèn)為，僅憑產(chǎn)品檢驗(yàn)不足以保證產(chǎn)品質(zhì)量，質(zhì)量管理應(yīng)貫穿于從藥品研發(fā)到生產(chǎn)的整個(gè)過(guò)程。
FDA檢查時(shí)常見的質(zhì)量問(wèn)題
自2015年以來(lái)，F(xiàn)DA已向制藥公司發(fā)出數(shù)千封警告信。常見問(wèn)題包括：
1.未徹底調(diào)查不明原因的偏差、批生產(chǎn)失敗的原因、產(chǎn)品成分與產(chǎn)品規(guī)格不一致的原因；
2.未做好產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄和生產(chǎn)控制記錄，其中包括產(chǎn)品生產(chǎn)、加工、包裝或儲(chǔ)存過(guò)程的全部重要步驟的文件記錄；
3.從事產(chǎn)品生產(chǎn)、加工、包裝或儲(chǔ)存的員工的受教育水平、培訓(xùn)次數(shù)和經(jīng)驗(yàn)等未達(dá)到履行其相應(yīng)職責(zé)的要求。其中，GMP培訓(xùn)應(yīng)由有資質(zhì)人員進(jìn)行；
4.未建立并遵循無(wú)菌藥品防止微生物污染的書面程序，包括所有無(wú)菌和滅菌工藝的驗(yàn)證程序；
5.未建立生產(chǎn)和工藝控制的書面程序，從而無(wú)法保證得到的藥品在特性、規(guī)格、質(zhì)量和純度等方面與預(yù)期結(jié)果相符；
6.未做藥品檢驗(yàn)，故無(wú)法驗(yàn)證藥品中每種成分的特性；
7.多數(shù)情況下，對(duì)消費(fèi)者投訴未進(jìn)行充分的調(diào)查和處理。
合規(guī)性是制藥行業(yè)必須遵循的強(qiáng)制性規(guī)定。建立cGMP的目的在于確保患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量以及明確生產(chǎn)操作的控制過(guò)程。遵守GMP可以防止摻假藥上市，并為生產(chǎn)商節(jié)省數(shù)百萬(wàn)美元，由于傷害賠償或非正常死亡引起的訴訟費(fèi)用。而未按照cGMP要求生產(chǎn)的藥品將無(wú)法成功上市。
健全質(zhì)量管理體系的要求
GMP要求從事藥品生產(chǎn)、加工、包裝或儲(chǔ)存的每位員工均應(yīng)接受過(guò)適當(dāng)?shù)慕逃?，?jīng)過(guò)培訓(xùn)或擁有相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)，以確保員工能夠履行相應(yīng)職責(zé)。生產(chǎn)企業(yè)必須保留準(zhǔn)確的培訓(xùn)記錄并進(jìn)行及時(shí)更新，培訓(xùn)記錄應(yīng)包括完整的工作說(shuō)明和當(dāng)前員工簡(jiǎn)歷，主要涉及每位員工的教育水平和工作經(jīng)驗(yàn)。此外，生產(chǎn)企業(yè)還必須做好cGMP和SOP培訓(xùn)實(shí)時(shí)記錄，培訓(xùn)記錄應(yīng)保持準(zhǔn)確、即時(shí)、完整，并歸入員工檔案。
生產(chǎn)商必須持續(xù)對(duì)其生產(chǎn)工藝和檢驗(yàn)程序采取控制措施。GMP明確規(guī)定，應(yīng)建立并遵循與藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)和儲(chǔ)存等相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序。生產(chǎn)商還應(yīng)做好藥品檢驗(yàn)工作，以證明藥品的特性、規(guī)格、質(zhì)量和純度等與說(shuō)明書描述相符。
最后，生產(chǎn)商必須記錄藥品在生產(chǎn)前、生產(chǎn)中及生產(chǎn)后的全生命周期的活動(dòng)。文件記錄必須清晰準(zhǔn)確、簡(jiǎn)明扼要。負(fù)責(zé)調(diào)查產(chǎn)品全生命周期活動(dòng)的審計(jì)人員有權(quán)了解產(chǎn)品的整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程。一旦發(fā)現(xiàn)偏差或檢驗(yàn)失敗，必須將其記錄在案，并進(jìn)行調(diào)查，以證實(shí)偏差的合理性或找出失敗的原因。FDA認(rèn)為，未記錄的事件代表未曾發(fā)生。因此，保持適當(dāng)?shù)奈募涗浭直匾?
將GMP理念應(yīng)用于質(zhì)量管理
生產(chǎn)企業(yè)可通過(guò)實(shí)施適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量控制程序，如評(píng)估組分和包裝封閉系統(tǒng)是否適當(dāng)，監(jiān)控生產(chǎn)環(huán)境是否適宜，以及判斷產(chǎn)品是否可以放行的書面SOP等，完善制藥企業(yè)的質(zhì)量管理體系。質(zhì)量管理要求企業(yè)的生產(chǎn)活動(dòng)必須按照書面SOP執(zhí)行，QC部門負(fù)責(zé)對(duì)執(zhí)行效果進(jìn)行評(píng)價(jià)并準(zhǔn)確記錄，所有的檢驗(yàn)和批生產(chǎn)記錄應(yīng)保存五至七年。
QA部門有權(quán)監(jiān)督產(chǎn)品生產(chǎn)的所有操作過(guò)程。企業(yè)應(yīng)制定嚴(yán)格的SOP，以便QA部門檢查和批準(zhǔn)藥品生產(chǎn)的全部操作步驟。QA部門有權(quán)通過(guò)檢查SOP、維護(hù)和校準(zhǔn)記錄、批生產(chǎn)記錄和檢驗(yàn)記錄等評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量。此外，QA還負(fù)責(zé)產(chǎn)品放行，以及生產(chǎn)企業(yè)各個(gè)生產(chǎn)區(qū)域的合規(guī)審計(jì)。
實(shí)施QMS
質(zhì)量管理體系(QMS)通過(guò)以下方式支持企業(yè)生產(chǎn)：
1.確保企業(yè)生產(chǎn)遵循所有法規(guī)且符合所有標(biāo)準(zhǔn)；
2.確保準(zhǔn)確持續(xù)記錄審計(jì)報(bào)告、偏差、收集的數(shù)據(jù)以及采取的糾正和預(yù)防措施(Corrective and Preventive Actions，CAPAs)；
3.強(qiáng)制執(zhí)行書面文件規(guī)定的全部要求，如SOP、質(zhì)量協(xié)議、檢驗(yàn)記錄、不合格產(chǎn)品記錄和批生產(chǎn)記錄；
4.按照檢驗(yàn)結(jié)果和產(chǎn)品的處理要求強(qiáng)制執(zhí)行；
5.定期整理總結(jié)歷史記錄，保留更改痕跡和修訂日期。
健全的QMS可使藥品生產(chǎn)過(guò)程保持在可控狀態(tài)。企業(yè)的QMS應(yīng)包含嚴(yán)格的質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)組織員工進(jìn)行關(guān)于質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)的閱讀和培訓(xùn)，并做好記錄。此外，企業(yè)內(nèi)部還應(yīng)制定質(zhì)量手冊(cè)，其中包括適用范圍、書面SOP、生產(chǎn)過(guò)程中各環(huán)節(jié)的相互影響以及任何例外情況的說(shuō)明。質(zhì)量手冊(cè)也要求做好相關(guān)記錄，以確保對(duì)企業(yè)運(yùn)營(yíng)的有效管理以及對(duì)公司政策和程序的控制。所有文件必須符合QMS，允許統(tǒng)一數(shù)據(jù)收集和記錄方法，并確保員工培訓(xùn)的一致性。
由于所有記錄應(yīng)可追溯且易于檢索，因此必須對(duì)其進(jìn)行管理和控制。QMS允許生產(chǎn)企業(yè)給所有文檔分配唯一標(biāo)識(shí)符，以便快速訪問(wèn)和管理。
總之，有效的QMS應(yīng)具備穩(wěn)健、可執(zhí)行的特點(diǎn)，且應(yīng)貫穿生產(chǎn)的全生命周期。QC和QA部門負(fù)責(zé)監(jiān)督各項(xiàng)政策和SOP的執(zhí)行情況。QMS將成為質(zhì)量部門行使權(quán)力的主要參考，它將有助于質(zhì)量部門進(jìn)行質(zhì)量控制，以及評(píng)估產(chǎn)品的特性、規(guī)格、純度和質(zhì)量是否符合說(shuō)明書的描述。完善的QMS也可反映出該制藥企業(yè)的質(zhì)量意識(shí)，且各項(xiàng)生產(chǎn)操作均處于可控狀態(tài)，因而能生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品。
